流行性脑脊髓膜炎(简称流脑)是脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis, Nm)感染引起的急性传染病。Nm有12个公认的血清群，是全世界许多地区细菌性脑膜炎和迅速致命败血症的主要原因^[1]。绝大多数侵袭性流脑与6种Nm血清群有关：A、B、C、W、X、Y群^[2]，A、B、C群为主要致病菌群，X群为次要菌群之一。近年来在撒哈拉以南几个非洲国家发生了X群流脑暴发流行，但在中国和发达国家仅见零星病例。在国内，仅2008年在北京市^[3]和2015年在浙江省^[4]分别报道了1例Nm X群流脑本土病例，湖南省尚未发现相关病例报道。目前还没有获得许可的疫苗可以对抗Nm X群。现报告1例2019年某院收治的湖南省首例X群重症流脑本土病例，并结合相关文献进行复习，旨在提高临床医生对X群流脑的认识。

1 病历资料 1.1 入院情况

患者男性，12岁，于2019年3月12日17点出现发热，体温40.1℃，伴头痛、乏力，在诊所予克林霉素抗感染治疗2 d，病情无好转。3月14日凌晨6点30分左右出现胡言乱语、寒战、四肢抖动，意识障碍，于3月14日9点45分入住该院重症监护病房(ICU)。入院体查：体温38.8℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min, 血压90/60 mmHg；体重45 kg，神志深昏迷；全身可见散在红色皮疹，压之不褪色，无皮下结节、瘢痕, 扁桃体Ⅰ度肿大，无脓性分泌物，胸廓正常；双肺呼吸音粗，无啰音，无胸膜摩擦音, 心率90次/min，心律齐，心音有力；腹平坦, 腹部柔软无包块，肝、脾未触及；肠鸣音活跃，11次/min；四肢活动自如，肌张力正常，末端凉，毛细血管充盈时间3 s；双侧膝反射、跟腱反射正常，巴氏征阳性，克氏征和布氏征阴性。

1.2 流行病学史

患者籍贯湖南长沙，为长沙市芙蓉区某中学初一学生，既往身体健康，发病前几个月一直在学校内学习，无外出史，无外来人员来访，主要活动范围在学校和家，无类似病例接触史，也无外籍人员接触史。患者分别在6月龄时接种A群，3岁时接种A+C群流脑疫苗。湖南省疾病预防控制中心(CDC)调查患者家人及周围同学密切接触者获悉，近1个月均无外出史，健康状况良好，在患者发病前后均未出现类似症状的人员。

1.3 实验室检查

外周血白细胞计数(WBC)1.01×10⁹/L，中性粒细胞比值0.871，淋巴细胞比值0.129，血红蛋白131.00 g/L，血小板计数146.00×10⁹/L。全血C反应蛋白(CRP)197.16 mg/L。脑脊液常规：混浊，潘氏试验+ +，细胞总数5 400×10⁶/L，白细胞计数4 300×10⁶/L，单核细胞比值0.2，多核细胞比值0.8。脑脊液生化：葡萄糖0.01 mmol/L，腺苷脱氨酶4.50 U/L，乳酸脱氢酶137.00 IU/L，蛋白2.91 g/L，氯113.8 mmol/L。3月12日16点35分脑脊液涂片：找到革兰阴性双球菌，疑似脑膜炎球菌。3月16日脑脊液和血培养：脑膜炎奈瑟氏菌，对氨苄西林[最低抑菌浓度(MIC)≤0.06 μg/mL]、头孢曲松(MIC≤0.12 μg/mL)、氯霉素(MIC=2 μg/mL)、美罗培南(MIC≤0.12 μg/mL)、利福平(MIC≤0.5 μg/mL)、阿奇霉素(MIC≤0.25 μg/mL)敏感；对青霉素中介(MIC=0.12 μg/mL)；对环丙沙星(MIC=0.25 μg/mL)、复方磺胺甲唑(MIC=4/76 μg/mL)耐药。3月20日CDC血清学鉴定为Nm X群。多位点序列分型(MLST)：确定其序列型为ST5。3月29日头颅磁共振(MRI)检查示, 右侧额颞顶枕叶部分皮质肿胀、右额叶脑白质内可见斑片状稍长的T1和T2信号影，脑膜强化不明显，见图 1。

1.4 治疗经过

入院后诊断流脑，于3月14日予青霉素+头孢噻肟钠抗感染，地塞米松磷酸钠抗炎，甘露醇、甘油氯化钠降颅内压等治疗，患者出现呼吸衰竭，予呼吸机辅助通气。抗生素使用2 d后患者仍持续发热，深昏迷状态，3月16日结合药敏结果更换抗生素为头孢曲松+氨苄西林，联合输血浆、白蛋白、鸡尾酒疗法等对症支持治疗。3月22日体温开始稳定(见图 2)，病情逐渐好转。3月24日撤呼吸机，3月28日患者开始恢复意识，病情逐渐好转，脑膜炎症状消失，予综合康复治疗，4月15日停止使用抗生素，住院46 d后于4月29日出院。

1.5 并发症及随访结果

患者神志恢复后出现认知功能障碍，重度吞咽障碍3级(不能经口进食)，语言障碍(4岁11月水平)，构音障碍(构音清晰下降)等并发症，予综合康复治疗，病情好转出院。出院时无发热，神志清楚，吞咽障碍恢复，认知和语言障碍好转，嘱其继续家庭康复训练。出院后2年电话随访，患者身体状况良好，认知和语言障碍恢复，能正常上学。

2 讨论

Nm X群历来在非洲”脑膜炎地带”造成散发性和聚集性脑膜炎病例，在欧美发达国家和中国被认为是散发性脑膜炎的罕见病因，而湖南省近十年，流脑发病率处于历史低位, 从流脑病例和健康人群中分离培养的Nm主要为C群、B群和w135群，未检测出Nm X群^[5]。本例患儿为12岁儿童，既往健康状况良好，已接种流脑A+C群疫苗，发病前2个月无外出史，发病前15 d内亦未接触过疑似流脑病例，故可判断为本地感染病例。研究^[6]表明，Nm的表型分类是基于荚膜多糖、脂寡糖和外膜蛋白的结构差异，Nm进化的一个核心特征是基因组的可塑性，以及由此产生的表型多样性的可塑性。北京发现的X群流脑病例被证明是由ST7型的A群菌株通过重组导致包膜转换而来^[3]。推测本例血清型病例可能是由A群或者其他常见血清型转换而来，但需要进一步研究证实。

国内和欧美发达国家对X群流脑临床特征的研究较少，非洲研究报道的X群流脑临床特征显示，X群流脑的临床表现主要为发热、意识障碍，抽搐。意识障碍和抽搐较A群流脑更常见，男性更容易发病，平均年龄为5~14岁，1~9岁的儿童是受影响最严重的年龄组。相比A群流脑，X群流脑更容易发生致命性的结局，病死率更高。较流行期间，非流行期间发生的X群流脑病死率更高，预后更差^[7]。本例患者在非流脑流行期间发病，临床表现主要为发热和意识障碍，病情进展迅速，发热时间长，出现严重的并发症，预后极差。因此，需要特别关注非流行期间，出现迅速进展的重症脑膜炎时需要考虑X群流脑的可能。

X流脑的诊断主要是通过对脑脊液Nm进行聚合酶链反应(PCR)鉴别出Nm X进行诊断。国内及非洲报道的Nm X群菌株对青霉素G、阿莫西林、头孢曲松敏感^{[4, 7]}，但Chen等^[8]研究发现，Nm对抗菌药物的耐药性正在增加，在中国脑膜炎奈瑟菌对喹诺酮类药物的耐药率很高(＞70%)，超过一半的分离株通过3种共生奈瑟菌属的耐喹诺酮基因(gyrA)水平转移而获得耐药性，对青霉素的敏感性下降。有文献^[6]报道X群流脑脑脊液很少出现明显化脓性改变，本例患者NmX对青霉素中度敏感，对头孢曲松敏感，对环丙沙星和复方磺胺甲唑耐药，且脑脊液出现明显化脓性改变，提示要尽早完善脑脊液检查及Nm血清分群检查，为诊断和治疗提供依据。

儿童X群流脑的抗菌药物治疗方案主要有青霉素或头孢曲松。本例患者发病2 d后出现昏迷，尽管发病初期，诊所立即使用了抗生素克林霉素治疗，但仍未能避免病情迅速加重而出现昏迷。入院后予经验性使用青霉素和头孢噻肟抗感染，但患者体温控制不理想，症状无明显好转，待血培养结果明确Nm X药敏后，选用头孢曲松联合氨苄西林治疗，患者症状逐渐好转。提示在使用抗生素治疗脑膜炎球菌之前需尽早确定Nm X群菌株对青霉素和第三代头孢的敏感性。Nm对头孢曲松的耐药率相对较低，可作为推荐使用药物。环丙沙星、利福平和头孢曲松被推荐用于全世界侵袭性脑膜炎球菌(invasive meningococcal disease, IMD)病例密切接触者的化学预防，以有效和迅速地控制IMD传播^[9]。鉴于环丙沙星和磺胺药物的耐药性，本研究对接触该患者的家属、同学及医务人员使用利福平预防性治疗，未出现流脑继发病例。因此可推荐利福平作为预防Nm X感染的药物。

X群流脑并发症为休克、昏迷和运动感觉障碍，病死率高于A群流脑^[7]。本患者为青少年，既往健康，免疫力正常，但出现了认知障碍、运动感觉缺陷、吞咽困难等严重并发症，其中吞咽困难是之前文献没有报道的。患者出现严重并发症，不能用药物敏感性、年龄来解释，且患者的密切接触者均未发现感染Nm X群。人类遗传易感基因在脑膜炎奈瑟菌感染易感性中起作用^[10]，建议对这种严重流脑患者进行基因测序检测，收集更完整的临床观察结果开展进一步的研究。

Nm X群感染中枢神经系统是致命的，进展非常快，尽管使用敏感抗生素起到很重要作用，患者神志恢复，但仍存在很严重的后遗症。因此，在非传染病暴发年代，对进展快、病情危重的脑膜炎仍需考虑流脑的可能，争取早诊断、早治疗，有针对性地选择抗菌药物治疗。同时需要加强对Nm血清群的监测，特别警惕新变种的出现，并为疾病暴发的预防和控制提供证据，指导快速公共卫生干预，防止耐药性Nm感染。

致谢: 衷心感谢湖南省CDC对本次调查给予的支持与帮助。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。