微生物耐药是全球各国政府和社会广泛关注的世界性问题之一^[1]。2022年10月28日，国家多部门联合印发《遏制微生物耐药国家行动计划(2022—2025年)》，强调应完善抗微生物药物临床监测系统，充分发挥监测网对临床诊疗和行业管理的监督、指导作用^[2]。湖南省细菌耐药监测网成立于2011年，依托湖南省医院感染管理质量控制中心建立^[3]，覆盖了该省所有区县，涵盖各区县的主要三级医院和区域医疗中心^[4]，能较为准确地反映该省细菌耐药的流行情况。为了解该省细菌耐药的总体形势和变迁情况，为制定和评价抗菌药物临床应用管理政策提供科学依据，现将2012—2021年湖南省细菌耐药监测网监测结果汇总报告如下。

1 资料与方法 1.1 数据来源

全部监测数据来自2012—2021年湖南省细菌耐药监测网成员单位。各监测网点医院将细菌监测数据从医院信息系统、药物敏感性(药敏)测定系统直接导入或手工录入WHONET软件，通过湖南省细菌耐药监测网上报，要求填写细菌药敏的最低抑菌浓度(MIC)值或抑菌圈直径。经数据审核，剔除质量不合格单位，2012—2021年纳入数据分析的医院分别为162、162、166、164、161、163、163、166、165、162所。

1.2 技术方案

细菌鉴定方法、质控菌株选择及测试抗菌药物种类参照全国细菌耐药监测网(CARSS)技术方案执行^[5]。药敏试验结果按照美国临床实验室标准化协会(Clinical & Laboratory Standards Institute, CLSI) 推荐的《抗微生物药物敏感性试验执行标准2022年版(M100第32版)》^[6]进行判断，结果分为敏感(S)、中介/剂量依赖型敏感(I/SDD)和耐药(R)三种情况，文中I/SDD未列出。其中头孢哌酮/舒巴坦无药敏解释折点，参照头孢哌酮折点判断^[7-8]。替加环素采用美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)推荐的折点^[9]。多黏菌素B参考欧盟药敏试验标准委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)推荐折点^[10]判断。

1.3 统计分析

依据每例患者统计第一株菌的原则，剔除重复菌株。数据统计分析应用WHONET 5.6软件。应用SPSS 25.0软件分析数据，采用Cochran-Armitage检验分析菌株构成比及耐药率的变迁情况，Pearson相关系数描述变化率的大小。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 细菌数量、种类及来源 2.1.1 菌株数量

2012—2021年，纳入分析的临床分离细菌由82 759株增加至312 914株，除2020年外，呈现逐年增加趋势。见图 1。

2.1.2 标本分布

分离细菌来源标本主要为痰(34.3%)、尿(15.3%)和血(8.9%)，其他无菌体液主要包括胆汁(1.4%)、腹腔引流液(0.9%)和脑脊液(0.5%)。见表 1。

2.1.3 菌株构成

2012—2021年间，临床分离的细菌以革兰阴性菌为主，占比为69.5%~72.4%，革兰阳性菌占比为27.6%~30.5%。革兰阳性菌中居前5位的细菌分别为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌。革兰阳性菌分离率逐年上升(r=0.022，P=0.001)，其中金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌分离率均下降，而屎肠球菌分离率呈上升趋势。革兰阴性菌中居前5位的细菌分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和阴沟肠杆菌，其中肺炎克雷伯菌上升趋势较明显(r=0.018，P=0.001)。见表 2。

2.2 主要分离菌的药敏情况 2.2.1 革兰阳性菌 2.2.1.1 葡萄球菌属

未发现对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药的葡萄球菌属细菌。除上述3种抗菌药物外，金黄色葡萄球菌对大部分所检测的抗菌药物耐药率均呈下降趋势(r＜0，P=0.001)，其中对利福平的耐药率下降最为明显(r=-0.137，P=0.001)。凝固酶阴性葡萄球菌对大部分检测抗菌药物的耐药率高于金黄色葡萄球菌，对苯唑西林和红霉素的耐药率呈上升趋势(r＞0，P=0.001)。见表 3、4。

2.2.1.2 肠球菌属

2012—2021年，对氨苄西林、替考拉宁和万古霉素的耐药率，粪肠球菌分别为5.5%~12.0%、1.3%~2.0%、0.6%~1.4%，屎肠球菌分别为69.2%~85.0%、1.5%~2.8%、0.7%~2.5%，两者对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的耐药率均低于3%。除高浓度庆大霉素及左氧氟沙星外，粪肠球菌对大部分抗菌药物的耐药率均未出现上升趋势，而屎肠球菌对青霉素、氨苄西林、高浓度链霉素、左氧氟沙星和呋喃妥因的耐药率均呈上升趋势(均r＞0，P=0.001)。见表 5、6。

2.2.1.3 肺炎链球菌

肺炎链球菌对红霉素、克林霉素和复方磺胺甲唑的耐药率始终维持较高水平(＞55%)，对氟喹诺酮类药物的耐药率较低(＜5%)，其中对莫西沙星的耐药率低于左氧氟沙星，未发现对万古霉素耐药的菌株。见表 7。

2.2.2 革兰阴性菌药敏情况 2.2.2.1 主要肠杆菌目细菌

2012—2021年大肠埃希菌对头孢曲松和头孢噻肟耐药率分别为47.2% ~64.6%、45.7%~64.7%，对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦耐药率分别为5.2%~5.5%、4.1%~8.5%，对碳青霉烯类药物耐药率均＜5%，对环丙沙星和左氧氟沙星耐药率分别为54.2%~62.7%、45.2%~55.3%；除美罗培南和头孢哌酮/舒巴坦外，大肠埃希菌对被检测的抗菌药物的耐药率均呈现不同程度的下降趋势(r＜0，P=0.001)。见表 8。

2012—2021年肺炎克雷伯菌对头孢曲松和头孢吡肟的耐药率分别为29.3%~43.7%、18.4%~23.0%，对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦耐药率分别为5.2%~13.8%、10.8%~13.1%，对亚胺培南、美罗培南和厄他培南的耐药率分别为4.8%~10.3%、5.7%~11.0%、7.1%~7.8%；对以上两种β-内酰胺酶抑制剂复方制剂和三种碳青霉烯类药物的耐药率均呈现上升趋势(r＞0，P=0.001)。见表 9。

2.2.2.2 不发酵糖革兰阴性杆菌

2012—2021年铜绿假单胞菌对所有被检测抗菌药物的耐药率均呈下降趋势(r＜0，P=0.001)，且耐药率基本均＜30%；对哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的耐药率分别为11.0%~22.2%、11.0%~14.8%，对头孢他啶耐药率为14.8%~25.6%，对亚胺培南和美罗培南耐药率分别为14.0%~24.8%、12.0%~21.8%，对环丙沙星和左氧氟沙星耐药率分别为9.1%~18.1%、10.6%~16.4%。见表 10。

除米诺环素外，2012—2021年鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药物耐药率为40%~60%，其中对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率增长最为明显(r=0.098，P=0.001)；对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为51.4%~56.1%、51.3%~57.9%。见表 11。

嗜麦芽窄食单胞菌对复方磺胺甲唑的耐药率为6.4%~9.3%，对米诺环素的耐药率为2.8%~ 11.8%，均呈下降趋势(r＜0，P=0.001)。洋葱伯克霍尔德菌对替卡西林/克拉维酸的耐药率为33.6% ~60.7%，对左氧氟沙星的耐药率为18.8%~ 28.4%，呈上升趋势(r＞0，P=0.001)。见表 12、13。

2.3 重要特殊耐药菌变迁情况

2012—2021年重要的特殊耐药菌临床分离率变化趋势见图 2。

2.3.1 革兰阳性菌

MRSA分离率自2015年以来持续下降，由34.3%下降至24.8%。耐万古霉素屎肠球菌(VAN-R-Efm)和耐万古霉素粪肠球菌(VAN-R-Efa)的分离率均＜3%，整体呈缓慢下降趋势，2018—2021年均≤1%。耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)检出率由最高5.6%下降至1.0%。

2.3.2 革兰阴性菌

第三代头孢菌素耐药大肠埃希菌(CTX/CRO-R-EC)的分离率由70.5%持续逐年下降至45.3%，氟喹诺酮类耐药大肠埃希菌(FQN-R-EC)分离率自2016年以来由44.6%缓慢下降至40.7%，耐碳青霉烯类大肠埃希菌(CREC) 分离率由2012年的12.2%下降至2018年的2.3%，并在2019—2022年保持稳定。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)分离率为9.5%~13.0%。耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(CRPA)的分离率由28.5% 逐年下降至15.0%，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)分离率相对稳定。

3 讨论

根据CARSS 2021年报告^[11]，我国耐药细菌的检出率存在时间及地域性差异。湖南省细菌耐药监测网监测数据对了解本省重点关注的病原菌耐药变迁情况，促进临床抗菌药物合理使用，以及制定和评价抗菌药物临床应用管理政策具有重要意义。

2012—2021年菌株构成和比例基本保持稳定，革兰阳性菌和革兰阴性菌所占比例按“三七开”浮动，与2014—2019年CARSS监测^[12]结果一致。革兰阳性菌中，屎肠球菌构成比呈上升趋势，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌构成比呈下降趋势，而革兰阴性菌中前5位细菌构成比相对稳定。

2012—2021年，除青霉素和呋喃妥因外，金黄色葡萄球菌对绝大多数抗菌药物的耐药率下降幅度均达到10%以上。凝固酶阴性葡萄球菌对大部分抗菌药物的耐药率变化幅度不大，对左氧氟沙星和苯唑西林的耐药率呈现小幅上升趋势，与CARSS监测^[12]结果呈现的趋势类似。目前湖南省尚未检出对万古霉素或利奈唑胺耐药的葡萄球菌属细菌。耐万古霉素的肠球菌10年间呈现持续下降趋势，且检出率(＜3%)持续保持在较低水平。

对三种主要肠杆菌目细菌的监测结果显示，CTX/CRO-R-EC的分离率均呈下降趋势。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌对头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟和头孢吡肟的耐药率均呈现明显下降趋势，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对头孢呋辛和头孢唑林的耐药率呈下降趋势, 与CARSS的监测^[12]结果一致。可能与广谱头孢菌素的不合理使用减少，尤其是外科手术预防用药单联使用的推广，降低了肠杆菌目细菌产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的选择压力有关。三种主要肠杆菌目细菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦的耐药率均较低(＜15%)，其中大肠埃希菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药率持续下降，值得注意的是，肺炎克雷伯菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率不断升高(5.2%~13.8%)。

大肠埃希菌对碳青霉烯类药物耐药率相对较低(＜5%)，但肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率逐渐增加。根据CARSS的监测^[12]结果，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率不断升高，从2012—2013年的4.8% 上升至2020—2021年的9.1%。中国细菌耐药监测网(CHINET)监测^[13]结果显示，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率从2005年的3.0%和2.9%持续上升至2018年的25.0%和26.3%。CRKP感染给临床治疗带来了诸多挑战^[14]，临床应继续加强碳青霉烯类药物的合理使用和医院感染防控措施。2012—2021年铜绿假单胞菌对大多数抗菌药物的耐药率均呈明显下降趋势，且CRPA的分离率也逐年下降，但CRAB的分离率仍较高。

本监测报告纳入分析的时间段中，流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等临床苛养菌数据上报有限，且部分抗菌药物敏感性试验数据质量有待提高，综合考虑数据质量问题，未纳入本分析报告。近年来，随着湖南省医疗机构微生物室监测能力不断提升，细菌耐药监测体系和抗微生物药物治理体系均不断完善。包括MRSA等在内的多种临床重要特殊多重耐药菌检出率均呈现下降趋势，该省细菌耐药和医院感染控制整体呈现良好局面。未来，湖南省细菌耐药监测网应继续重点推进以下工作：①全面推动细菌耐药监测网扩网行动，提高住院患者抗菌药物治疗前病原学送检率，优化调整哨点医疗机构名单；②进一步提高网点医院，尤其是基础网成员单位的上报率及上报正确率；③继续提高上报数据的质量，全面促进该省临床微生物检验的发展，从根源上提高细菌耐药监测的准确性、科学性。

致谢: 谨向以下湖南省细菌耐药监测网成员单位表示感谢(按拼音首字母排序，排名不分先后)。

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利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。