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  中国感染控制杂志  2021, Vol. 20 Issue (11): 1008-1015   DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20217980
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龙华婧, 邱芳华, 刘道利, 等. 中国2017—2019年耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药基因及流行克隆特征[J]. 中国感染控制杂志, 2021, 20(11): 1008-1015. DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20217980.
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LONG Hua-jing, QIU Fang-hua, LIU Dao-li, et al. Resistance genes and prevalence clone characteristics of carbapenem-resis-tant Klebsiella pneumoniae in China from 2017 to 2019[J]. Chin J Infect Control, 2021, 20(11): 1008-1015. DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20217980.
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作者简介

龙华婧(1985-), 女(汉族), 广东省四会县人, 主管技师, 主要从事临床微生物检验研究

通信作者

邱芳华  E-mail: qiufanghua1976@163.com

文章历史

收稿日期:2021-03-26
中国2017—2019年耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药基因及流行克隆特征
龙华婧1 , 邱芳华2 , 刘道利1 , 周意1 , 吴嘉怡1 , 何仰芬1     
1. 广州中医药大学附属广州中医医院检验科, 广东 广州 510000;
2. 广州中医药大学附属广州中医医院院感科, 广东 广州 510000
摘要目的 探讨耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)在我国流行的克隆及分子流行病学特征,为临床追踪、实时监控CRKP医院感染及防控提供实际数据支持。方法 通过文献检索收集2017—2019年全国CRKP菌株相关文献,纳入可提供菌株采集地,采用聚合酶链反应(PCR)方法检测耐药基因和多位点序列分型(MLST)分析得出ST型别的文献进行回顾分析,并使用BioNumerics创建最小生成树。结果 最终纳入40篇文献,共2 094株CRKP菌株,分布在全国6个地区(东北、华北、华东、华南、华中、西南)共15个省市,其中1 631株(77.89%)CRKP携带产KPC酶耐药基因,检出亚型主要为KPC-2型(1 014株,62.17%)。2 094株CRKP共检出12种耐药基因,其中KPC耐药基因在6个地区的检出占比均超过50%。859株CRKP经MLST,主要优势序列型别为ST11型(659/859,76.72%),且在全国6个地区均有分布。产KPC-2酶的ST11型菌株(581/659,88.16%)为我国流行的最主要类型。结论 携带耐药基因的CRKP菌株在全国散播流行迅速,目前已遍布全国6个地区,应建立应对CRKP的综合防控措施,避免CRKP在医院内暴发流行。
关键词耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌    KPC-2    ST11    流行    克隆    耐药基因    
Resistance genes and prevalence clone characteristics of carbapenem-resis-tant Klebsiella pneumoniae in China from 2017 to 2019
LONG Hua-jing1 , QIU Fang-hua2 , LIU Dao-li1 , ZHOU Yi1 , WU Jia-yi1 , HE Yang-fen1     
1. Department of Laboratory Medicine, The Affiliated TCM Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, China;
2. Department of Healthcare-associated Infection Management, The Affiliated TCM Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, China
Abstract: Objective To explore the prevalence clone and molecular epidemiological characteristics of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CRKP) in China, provide practical data support for clinical trace as well as real-time monitoring on prevention and control of CRKP healthcare-associated infection. Methods Literatures related to CRKP strains in China from 2017 to 2019 were collected through literature retrieval, places where strains could be collected were included in analysis, literatures on drug resistance genes detected with polymerase chain reaction (PCR) and sequence type (ST) detected with multilocus sequence typing (MLST) were analyzed, BioNumerics was used to create minimum spanning tree. Results A total of 40 literatures were included in analysis, involving 2 094 CRKP strains, these strains distributed in 15 provinces and cities in 6 regions (northeast, north, east, south, central and southwest China), 1 631 (77.89%) CRKP strains carried KPC resistance genes; the main detected subtype was KPC-2 (n=1 014, 62.17%). 12 drug resistance genes were detected from 2 094 CRKP strains, of which KPC drug resistance genes accounted for more than 50% in 6 regions.Through MLST analysis on 859 CRKP strains, the dominant sequence type was ST11 (659/859, 76.72%), and distributed in 6 regions of China. KPC-2-producing ST11 strain (581/659, 88.16%) was the most prevalence type in China. Conclusion CRKP strains carrying drug resistance genes spread rapidly throughout the country, they have spread all over 6 regions of the country at pre-sent, comprehensive prevention and control measures against CRKP should be established to avoid the outbreak of CRKP in hospitals.
Key words: carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae    KPC-2    ST11    prevalence    clone    drug resistance gene    

亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)及头孢菌素酶(AmpC)具有高度稳定性,且由于抗菌药物后效应使其具有抗菌活性强、抗菌谱广的特性,被认为是治疗肠道杆菌所致重度感染的最后一道防线[1]。随着碳青霉烯类药物的广泛使用、不合理应用,以及质粒介导的碳青霉烯酶流行,耐药基因通过质粒在细菌间传播及变迁[2-3],导致耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbape-nem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)已呈全球散布[4]。根据全国细菌耐药监测网结果报道,肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别从2014年的4.8%、4.5%上升到2019年的10.5%、10.9%,五年间上升幅度达2倍以上[5-6],耐药率上升快速。本研究对2017—2019年CRKP相关检索文献中大量数据进行统计分析,探讨近年来CRKP在我国流行的克隆及分子流行病学特征,为临床上追踪及实时监控CRKP医院感染以及防控提供实际数据支持,现将结果报告如下。

1 资料与方法 1.1 文献检索

通过计算机检索中国知网(CNKI)和万方期刊数据库,检索发表时间为2017年1月1日—2019年12月31日,检索词包括耐碳青霉烯类、肺炎克雷伯菌、耐药和基因。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准:(1)可获得全文的公开发表期刊论文、学位论文;(2)文献所研究的肺炎克雷伯菌株在中国境内采集,且有具体收集地点;(3)文献数据可提供菌株采集地,用聚合酶链反应(PCR)方法检测耐药基因,通过多位点序列分型(MLST)分析获得ST型别。排除标准:(1)重复报道的文献;(2)综述、病例报告、会议或不能获取全文等文献;(3)文献仅提供菌株药敏分析而不能提供PCR检测的耐药基因或MLST的ST型别。

1.3 数据提取及分析

根据巴斯德研究所网站(https://bigsdb.pasteur.fr/)提供的肺炎克雷伯菌MLST数据库(https://bigsdb.pasteur.fr/cgi-bin/bigsdb/bigsdb.pl?db=pubmlst_klebsiella_seqdef),将所收集文献菌株的ST型别进行比对,获得各型别的七个管家基因(gapA、infB、mdhpgiphoE、rpoB和tonB),将所有菌株位点信息录入BioNumerics(Version7.6.3)软件创建最小生成树。应用Microsoft Excel 2016软件统计分析并构建相对应的统计图。

2 结果 2.1 纳入文献

初步检索文献202篇,根据纳入及排除标准,下载阅读全文并手工归纳,最终纳入40篇文献[7-46]。共2 094株CRKP,来自全国15个省市,其中2 094株(100%)通过PCR检出耐药基因,859株(41.02%)通过MLST检出ST型别。根据中国七大自然地理分区,本研究暂未纳入来自西北及港澳台地区的CRKP研究数据。

2.2 耐药基因及亚型检出情况

提取2 094株CRKP数据分析发现,1 631株(77.89%)CRKP携带产KPC酶耐药基因,检出亚型主要为KPC-2型(1 014株);916株(43.74%)CRKP携带超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)耐药基因,其中携带CTX-M型280株,TEM型270株,SHV型366株。215株(10.27%)CRKP携带金属β-内酰胺酶及亚胺培南(IMP)酶耐药基因,其中携带产NDM型130株,检出亚型主要为NDM-1(45株);携带产IPM型78株,检出亚型主要为IMP-4(22株);携带产VIM型7株。80株(3.82%)CRKP携带AmpC酶耐药基因,其中携带FOX 28株,DHA 45株,CMY7株;4株(0.19%)CRKP携带OXA酶耐药基因,其中2株为OXA-48亚型;97株(4.63%)CRKP携带喹诺酮类耐药基因。见表 1

表 1 094株CRKP耐药基因及亚型的检出情况 Table 1 Detection result of drug resistance genes and subtypes of 2 094 CRKP strains
2.3 耐药基因的地区分布

2 094株CRKP共检出12种耐药基因,其中KPC在各地区占比均最高,东北、华北、华东、华南、华中、西南地区分别为72.73%、92.11%、84.27%、69.39%、62.86%、91.53%。华中地区CRKP携带CTX-M(50.00%)、TEM(35.19%)、SHV(51.46%)、qnrS(23.54%)耐药基因高于其他地区。见表 2

表 2 2 094株CRKP耐药基因的地区分布情况[株(%)] Table 2 Regional distribution of drug resistance genes of 2 094 CRKP strains (No. of isolates[%])
2.4 ST型别检出情况

859株CRKP菌株进行MLST,共检出82个ST型,其中优势型别为ST11(76.72%),其次为ST15(2.44%)、ST76(1.86%)、ST23(1.28%)。见图 1

图 1 859株CRKP的ST型别检出比例 Figure 1 Detection proportion of ST of 859 CRKP strains
2.5 ST型别地区分布

859株CRKP菌株经MLST分型,共分为82种ST型,优势型别为ST11(3-3-1-1-1-1-4);65种ST型只分布在1个地区,11种ST型分布于2个地区,3种ST型分布于3个地区,1种ST型分布于4个地区,1种ST型分布于6个地区。见图 2

注:图中每一个圈代表一个ST型, 圈的大小代表该ST型所包含的菌株数,位点差异个数不同影响连接线由粗至细、由实至虚,最粗实线位点差异个数为1,以此类推。 图 2 859株分离自全国的CRKP MLST最小生成树 Figure 2 Minimum spanning tree for MLST of 859 CRKP strains isolated from all over the country
2.6 耐药基因与ST分型的相关性

共581株CRKP携带产KPC-2酶耐药基因且MLST为ST11, 占总ST11型别(共659株)的88.16%。见表 3

表 3 耐药基因与ST型别的关系[株(%)] Table 3 Relationship between drug resistance genes and ST(No. of isolates[%])
3 讨论

本研究纳入CRKP菌株使用PCR方法或MLST的文献,分析碳青霉烯类耐药基因以及菌株变异情况,探讨CRKP菌株的分子分型和种群结构特征。CRKP耐药机制复杂多样,研究[5, 47-48]表明,CRKP主要耐药机制为主动外排机制活跃,膜孔蛋白突变或缺失致外膜通透性降低,青霉素结合蛋白作用位点对碳青霉烯类亲和力改变,以及碳青霉烯酶的产生等。CRKP经碳青霉烯类抗生素临床治疗无效后,其耐药基因更易通过整合子、转座子等元件在细菌间进行传播,从而引起耐药菌株暴发流行[49]。CRKP菌株进行基因序列测定及同源性研究,对耐药菌株的克隆散播及医院感染的监测、防控均有非常重要的意义。

本研究创新之处在于统计分析3年CRKP相关文献数据,大数据分析发现我国CRKP主要流行的耐药基因型为KPC-2(62.17%),且在全国各地区占比均为最多,主要优势序列型别为ST11型(76.72%),在全国6个地区均有分布,与以往研究[50]结果相符,且有相关研究[51-53]报道此克隆菌株曾引起过医院感染的暴发。产KPC-2的ST11型CRKP菌株[54-56]在我国流行,且近年来逐渐被重视。既往研究[57-58]对单株CRKP菌株进行全基因组测序,阐明产KPC-2的ST11型CRKP的基因序列;另一项研究[59]对一株ST11型CRKP菌株进行Illumina结合MinION的全基因组测序,结果发现由于IS26作用在一个IncR/IncF质粒上共存3个blaKPC-2基因,IS26的多个拷贝可介导耐药基因的增殖,产生复杂的耐药基因遗传背景。已有研究[60]表明,IS26参与了blaKPC的传播和扩增;且耐碳青霉烯的高毒性肺炎克雷伯菌(CR-hvKP)更易产生KPC-2的ST11型克隆菌株,高毒力传播迅速,耐药基因很可能演变成高毒质粒[61]

虽然对产KPC-2的ST11型CRKP耐药基因的研究不断深入,但耐药基因的散播流行迅速,据本研究显示携带此基因的耐药菌株已遍布全国6个地区。现阶段对CRKP的综合防控应建立多重耐药实时监测体系,临床严格执行抗菌药物应用指征,做到规范合理使用抗菌药物,提高医务人员医院感染防控意识,严格执行手卫生,加强无菌操作培训等措施,避免CRKP在医院内出现暴发流行。

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