肺炎一直是世界范围内患者住院治疗和死亡的主要原因^[1]。2015年，肺炎是美国八大死因之一，是全球第四大死因之一^[2]。肺炎主要包括医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia, HAP)和社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)。HAP是指患者入院时不存在，也不处于潜伏期，而于住院48 h后发生的肺炎，包括非呼吸机相关医院获得性肺炎(non-ventilator hospital-acquired pneumonia, NV-HAP)和呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)^[3-5]。CAP是指在医院外获得的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎^[6]。抗感染治疗是目前治疗肺炎的最主要、最关键的环节，包括经验性用药和针对病原体用药。目前，国内外不乏对HAP和CAP相关的病原菌及耐药性的研究^[7-10]，但将HAP中的NV-HAP与VAP区分进行分析的研究罕见。本研究将通过比较NV-HAP、VAP和CAP的病原菌分布及耐药性，以期为临床治疗不同感染类型的肺炎提供依据。

1 对象与方法 1.1 研究对象

对2017年10月—2019年9月某院130 253例住院患者病历资料进行回顾性分析，选取所有肺炎患者病历资料，按肺炎是否为医院感染分为HAP、CAP，将其中HAP按是否接受机械通气分为NV-HAP、VAP，再将NV-HAP、VAP、CAP患者分别列为NV-HAP组、VAP组、CAP组，收集三组患者痰、支气管肺泡灌洗液、血标本培养病原菌及药敏试验结果。血标本阳性患者，需判定菌血症来源于肺部感染，同一患者多次检出相同菌株不重复计入。

1.2 诊断标准

NV-HAP和VAP感染的诊断标准依据《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》^[5], 或虽然感染在入院48 h内发生, 但患者是从其他医院转入; 不属于医院感染的其他下呼吸道感染即判断为社区感染。

1.3 标本采集

在患者使用抗菌药物之前，按《全国临床检验操作规程》要求采取下呼吸道或血标本，下呼吸道标本包括经无菌吸管吸出的痰、生理盐水漱口后深咳痰及支气管肺泡灌洗液，所有采集的痰标本需经涂片筛查确定合格。

1.4 菌株鉴定及药敏试验

根据《全国临床检验操作规程》推荐的操作程序进行细菌培养，采用VITEK-2全自动细菌鉴定及药敏分析仪鉴定菌株。体外药敏试验采用K-B琼脂扩散法，敏感度判断依据美国临床实验室标准化协会(CLSI 2014)标准判定。质控菌株为金黄色葡萄球菌ATCC 29213、大肠埃希菌ATCC 25922、肺炎克雷伯菌ATCC 700603、铜绿假单胞菌ATCC 27853，均购自国家卫生部临床检验中心。

1.5 统计方法

应用SPSS 22.0对数据资料进行统计分析，计数资料采用百分率或构成比进行描述，比较采用χ²检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

共纳入4 391例肺炎患者，其中NV-HAP组患者1 080例，男性728例，女性352例，平均年龄(70.72±14.82)岁；VAP组患者126例，男性82例，女性44例，平均年龄(68.56±15.00)岁；CAP组患者3 185例，男性1 930例，女性1 255例，平均年龄(68.26±16.21)岁。

2.2 病原菌构成

NV-HAP组患者检出病原菌841株，VAP组患者检出病原菌191株，CAP组患者检出病原菌1 440株，均以革兰阴性(G^-)菌为主，分别占72.77%、84.82%和61.18%，其中NV-HAP组和VAP组G^-菌以鲍曼不动杆菌居首位，分别占18.67%和30.89%，CAP组以肺炎克雷伯菌居首位，占16.88%；其次为真菌，分别占16.29%、7.85%和20.63%；革兰阳性(G⁺)菌分别占10.94%、7.33%和18.19%，其中NV-HAP组和VAP组以金黄色葡萄球菌居多，分别占6.54%和2.09%，CAP组以肺炎链球菌居多，占9.03%。三组患者检出病原菌分布比较，差异有统计学意义(χ²=64.037, P＜0.001)。见表 1。

2.3 主要病原菌药敏结果 2.3.1 主要G^-菌药敏结果

鲍曼不动杆菌对头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、庆大霉素、妥布霉素、左氧氟沙星、环丙沙星和复方磺胺甲唑耐药率，三组比较差异均有统计学意义(均P＜0.05)，且VAP组耐药率高于NV-HAP和CAP组。铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦和亚胺培南的耐药率，三组比较差异均有统计学意义(均P＜0.05)，NV-HAP和VAP耐药率高于CAP组。肺炎克雷伯菌耐药率对阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢唑林、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、头孢西丁、氨曲南、亚胺培南、庆大霉素、妥布霉素、替加环素、左氧氟沙星、环丙沙星和复方磺胺甲唑耐药率，三组比较差异均有统计学意义(均P＜0.05)，且VAP组耐药率最高，NV-HAP组耐药率高于CAP组。因VAP组大肠埃希菌株数较少，仅比较NV-HAP与CAP组耐药率，两组大肠埃希菌对常用抗菌药物耐药率差异均无统计学意义(均P＞0.05)。见表 2~5。

2.3.2 主要G⁺菌耐药情况

G⁺菌以金黄色葡萄球菌为主，因VAP组菌株数较少，仅比较NV-HAP与CAP组耐药率，两组患者检出金黄色葡萄球菌对万古霉素、利奈唑胺和奎奴普丁/达福普汀的耐药率均为0，对红霉素、克林霉素和环丙沙星的耐药率差异均有统计学意义(均P＜0.05)，CAP感染组耐药率均高于NV-HAP组。见表 6。

3 讨论

国内外研究^[11-12]结果显示，包括NV-HAP和VAP在内的医院获得性下呼吸道感染居医院感染的首位。通过VAP集束化干预措施的落实，近10年VAP发病率和相关住院费用已显著降低^[12-14]。NV-HAP发病率为1.6%，日发病率为3.63‰，NV-HAP患者平均住院总费用为132.9千美元，住院时间为13.1 d，病死率为13.1%^[15]。NV-HAP与VAP相比对患者同样具有危险性，且NV-HAP患者数较VAP患者数多，整体耗费更高，已成为影响患者安全的主要问题^[16-18]。目前，国内关于NV-HAP的病原学监测数据罕见，因此，了解NV-HAP病原学监测数据，以及NV-HAP与VAP、CAP的病原学监测数据差异对下呼吸道感染的经验性治疗显得尤为重要。

下呼吸道感染病原菌的分布在不同国家、不同地区之间存在明显差异，且随着时间的推移也会发生变迁。本研究结果显示，VAP组与NV-HAP组病原菌均以G^-菌最常见，以鲍曼不动杆菌占比最高，其次为铜绿假单胞菌，但VAP组与NV-HAP组病原构成比均略有不同，尤其是VAP组鲍曼不动杆菌构成比高于NV-HAP组，此与国内相关研究^{[5, 19-20]}结果一致；国外相关研究^[21]结果显示，NV-HAP和VAP病原菌均以G⁺菌为主，尤其是MRSA构成比分别达33.0%和42.7%，这种地理分布差异可能与人口学特征、气候、宿主遗传学及抗菌药物使用等因素有关。本研究结果显示，CAP以肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌占比最高，与国内流行病学调查^[22]结果显示的肺炎链球菌(占12%)是我国成人CAP的重要致病菌不同，可能与该院是三级甲等医院，承担全市危重症肺炎的救治工作，收治的患者多由基层转入或合并慢性肺部疾病有关。本研究结果显示，三组患者真菌构成比均高于G⁺菌，以热带假丝酵母菌和白假丝酵母菌为主，可能是因为本研究的对象多为老年患者，多数患者同时合并多种基础性疾病，在积极治疗原发病的过程中，存在不合理使用抗菌药物的现象，加之老年患者抵抗力差，咳嗽反射减弱导致痰不易咳出，为条件致病性真菌感染创造了有利时机。

细菌耐药监测对临床合理使用抗菌药物有一定参考价值，而合理使用抗菌药物可延缓细菌耐药性的产生及发展^[23]。本研究结果显示，NV-HAP、VAP和CAP组病原菌对常用抗菌药物耐药率不同。鲍曼不动杆菌除对替加环素敏感性较好外，对其他抗菌药物均呈不同程度的耐药，且VAP组鲍曼不动杆菌耐药率普遍高于NV-HAP和CAP组，可能因为VAP主要发生在重症监护病房(ICU)，而ICU鲍曼不动杆菌最常见，且耐药菌检出率较高^[24]。本研究结果中铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、妥布霉素、左氧氟沙星、庆大霉素、环丙沙星和阿米卡星的耐药率均在30%以下，HAP组铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率高于CAP组，VAP组耐药率高于NV-HAP组，国内研究^[25]结果也显示，VAP分离的病原菌中，铜绿假单胞菌构成比较高，且耐药菌较常见。肺炎克雷伯菌常定植于人体呼吸道和消化道，是临床常见的条件致病菌之一。本研究结果显示，CAP组肺炎克雷伯菌对抗菌药物均保持较高的敏感性，NV-HAP组肺炎克雷伯菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、头孢西丁、妥布霉素、庆大霉素、替加环素和阿米卡星耐药率 < 30%，VAP组肺炎克雷伯菌除对阿米卡星、妥布霉素和替加环素外的抗菌药物耐药率均较高，对亚胺培南耐药率高达51.62%。国内研究^[26]结果表明，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌大部分来源于ICU，患者病情严重、长期住院、免疫力低下，较容易感染耐药菌。大肠埃希菌对常用抗菌药物耐药率在NV-HAP组和VAP组之间差异无统计学意义，且对大部分抗菌药物均保持较高敏感性，但对喹诺酮类抗菌药物耐药率较高。值得注意的是，本研究结果发现CAP组金黄色葡萄球菌对红霉素、克林霉素和环丙沙星的耐药率显著高于NV-HAP组，与彭松等^[27]研究结果不一致, 可能与本地区抗菌药物应用有关，需更多的深入研究阐明原因，为后期治疗提供更加明确、有效的指导。

综上所述，NV-HAP感染是HAP重要组成部分，比VAP影响人群更广，而目前国内对NV-HAP的研究较少，NV-HAP的预防和治疗也应受到关注；另外，NV-HAP、VAP和CAP在病原学分布及细菌耐药性方面均存在差异，在制定临床治疗方案时，要区别对待不同感染类型的下呼吸道感染；及早进行合理的病原菌及细菌耐药性监测可提高感染的治疗效果。