肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae, KP)是一种临床上常见的革兰阴性致病菌。2017年全国CHINET耐药监测数据^[1]显示，KP与大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌位居临床上常见致病菌的前三位。研究^[2-3]发现，随着抗菌药物的广泛应用，KP耐药菌株的检出率呈现不断上升趋势，特别是既往对KP疗效很好的碳青霉烯类，其耐药菌株——耐碳青霉烯类KP(CRKP)的感染也逐年上升，其相关感染造成的病程迁徙，以及伴随的高致死率严重威胁患者的生活质量和生存，并给临床治疗带来了重大挑战，已引起国内外学者的高度重视。

KP耐药的变迁，不同区域存在较大的差异^[4-6]。造成此差异的原因可能与不同地域、不同级别医院、不同科室诊治的感染类型存在差异有关，也可能与医生的处方习惯以及抗菌药物的实际供应等诸多因素有关。因此，掌握特定区域KP检出及其耐药信息，以及时间、科室空间分布规律，可更好地为该地区临床抗菌药物的使用，合理有效的治疗相关感染提供依据。此外，有关KP检出率及其耐药变迁，国内报道的数据最长监测时间多集中在5年左右，更长时间的监测分析相对不足。本研究旨在回顾性整理某院2009年1月—2018年12月近十年临床上KP的相关变化趋势，探讨其在不同临床科室之间，不同感染部位之间的分布规律，研究其抗菌药物耐药谱的变化，为更好地了解医院所在地区KP感染及其耐药变化的规律打下基础。

1 资料与方法 1.1 临床菌株信息的提取

通过电子信息系统，收集2009年1月—2018年12月该院所有临床细菌培养标本的数据，从细菌培养阳性标本中选取KP标本，排除重复送检者(同一患者多次送检培养出相同菌株，取第一次的数据)，共获得KP 10 075株。

1.2 细菌鉴定和药敏试验

所有菌株鉴定及药敏检测均采用PHOENIX(美国BD公司生产)全自动微生物分析系统，其中米诺环素、替加环素、头孢哌酮/舒巴坦、头孢唑林的药物试验采用K-B纸片扩散法测定。药敏试验操作及折点判定标准参照美国临床试验室标准化协会(CLSI)M100-S24^[7]。

1.3 统计学方法

药敏结果应用WHNET 5.6软件进行统计，应用SPSS 19.0软件进行数据分析。计数资料以例/株数或百分比表示，率的比较采用χ²及趋势χ²检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 临床分布

2009年1月—2018年12月临床标本中共检出病原菌99 950株，其中KP 10 075株(占10.1%)，占该院革兰阴性菌分离率的第三位。9 742株(96.7%)KP分离自住院患者，333株(33.3%)分离自门诊患者。除30例患者无性别资料外，其他感染患者中男性6 891例(68.6%)，女性3 154例(31.4%)，男女比例为2.18:1；年龄>50岁者6 305例(62.6%)，≤50岁者3 713例(36.9%)，年龄不详者57例(0.6%)。10年间KP检出率从2009年的8.0%上升至2018年的13.8% (χ²_趋势=389.9，P < 0.001)，见表 1。

2.2 标本来源分布

KP以痰标本检出株数最多，达6 274株，其次为血、尿、腹腔引流液标本，分别检出919、765、462株。肝脓肿穿刺液中KP检出率最高(38.9%)。临床科室分布中新生儿科检出细菌居首位的是KP，占该科室检出菌株数的36.1%。检出KP较多的科室依次为神经内科(977株，9.7%)、综合ICU(896株，8.9%)、老年科(885株，8.8%)、普通外科(804株，8.0%)、神经外科(798株，7.9%)、呼吸内科(698株，6.9%)。见表 2。

2.3 产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)KP和CRKP检出情况

共检出产ESBLs KP 4 167株(43.1%)，CRKP 1 651株(占16.7%)。检出率呈逐年上升趋势(χ²_趋势值分别为1 487.7、1 055.0，均P < 0.001)，2009—2018年产ESBLs KP检出率由18.8%上升至62.6%，而CRKP检出率由0.6%上升至34.4%，尤其是2014年后CRKP呈现快速增长的趋势，2018年较2014年增长了3倍。见表 3。

2.4 连续10年KP对常用抗菌药物的耐药率变迁

药敏试验结果显示，至2018年，除对头孢他啶、头孢西丁、阿莫西林/克拉维酸的耐药率＜50%以外，KP对大部分广谱青霉素类、第一至第四代头孢类抗生素的耐药率(包括含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素)均上升至50%以上，2009—2018年KP对亚胺培南、美罗培南、左氧氟沙星、阿米卡星的耐药率分别从0.6%、1.5%、16.4%、10.5%上升至34.4%、32.8%、38.4%、23.1%。2018年KP对检测抗菌药物耐药率最低的是替加环素(6.4%)。见表 4。

2.5 不同科室、标本CRKP检出的变化趋势

2009—2018年各科室KP对亚胺培南耐药率增长较快，神经内科、神经外科、呼吸内科、普通外科、老年科均由0分别上升至52.9%、40.6%、29.4%、25.8%和20.9%，综合ICU由1.9%上升至63.7%，新生儿科由2.9%上升至31.7%(均P < 0.05)。除2009—2011年以外，KP对亚胺培南耐药率同年度各科室之间比较，差异均有统计学意义(均P < 0.05)。见表 5。2009—2018年尿、血、腹腔引流液标本中的KP对亚胺培南耐药率均由0分别上升至34.0%、29.3%和22.9%，痰标本中KP对亚胺培南耐药率由1.0%上升至26.6%(均P < 0.05)。KP对亚胺培南耐药率各标本之间比较，除2014、2016年差异有统计学意义外(P < 0.05)，其他年份差异均无统计学意义(均P＞0.05)。见表 6。

3 讨论

KP是社区感染和医院感染重要的条件致病菌，当机体抵抗力下降或广谱抗菌药物大量使用时，体内菌群失调，导致定植于体内的KP大量增殖，引发感染。本研究结果显示，2009—2018年该院KP的检出率呈逐年上升趋势，居革兰阴性细菌分离率的前三位，标本来源中占比最高的为痰，其次是血，提示KP最常见感染部位是呼吸道感染。KP所致血流感染多为继发感染，患者多合并其他部位感染，中心静脉置管等侵入性操作是造成血流感染的主要因素^[8]，产ESBLs KP引起的血流感染30天致死率明显高于大肠埃希菌所致的血流感染^[9]。因此，临床上应尽量减少侵入性操作。本研究中肝脓肿穿刺液中KP检出数量占此标本检出菌株数的38.9%，是细菌性肝脓肿的主要致病菌，与相关文献^[10-12]报道一致。

研究^[13]显示，KP是造成新生儿败血症最常见的细菌之一，而且多见于自身抵抗力较弱的新生儿，如早产儿、低体重儿等。本研究中，KP分离株占新生儿科检出病原菌的第一位，2016—2017年新生儿科KP对亚胺培南耐药率明显上升，此期间医院感染控制科联合医务部等相关职能部门，对其多重耐药菌和抗菌药物管理进行了专项整治，至2018年KP对亚胺培南的耐药率明显下降。

2017—2018年综合ICU对碳青霉烯类药物的耐药率明显高于同年度全院平均耐药率，神经内科等科室CRKP检出率也较高，可能与患者病情重、重症感染患者较多、大手术、住院时间长、应用多种广谱抗菌药物有关^[14]。

药敏结果显示，2009—2018年KP对大多数β-内酰胺类抗生素耐药率呈逐年上升趋势，尤其是对第四代头孢菌素的耐药率增长明显，其中又以头孢吡肟为甚。KP对碳青霉烯类抗生素的耐药率也呈逐年快速上升的趋势，对亚胺培南的耐药率从0.6%上升至34.3%；对美罗培南的耐药率从1.5%上升至32.7%。2005—2017年全国CHINET细菌耐药监测网监测数据显示，KP对美罗培南和亚胺培南耐药率均由2005年的3%分别上升至2017年的24.0%和20.9%^[15]。基于碳青霉烯类药物强大的抗菌活性，临床上常将其作为严重革兰阴性菌感染的一线治疗用药，近年来KP对碳青霉烯类药物耐药率的快速增长，值得深思，提示临床应该提高标本送检率，根据药敏结果使用抗菌药物。对于CRKP的治疗，多项临床研究^[16-19]显示，碳青霉烯类药物与替加环素或多粘菌素联合用药有协同作用，联合治疗全因死亡率明显低于单独用药。

本研究整理了近十年的耐药监测数据，比较和分析本院不同年度、标本来源、科室分布的KP在抗菌药物耐药率(特别是碳青霉烯类药物)等方面的差异，对了解本院KP的流行病学特征及耐药情况，为合理使用抗菌药物，延缓细菌耐药性的产生，有效地控制KP的感染，尤其是CRKP的传播和流行提供了科学的依据。