非结核分枝杆菌(nontuberculous Mycobacterium, NTM)在土壤、水、尘土等自然环境中广泛存在，可导致肺部感染、淋巴结炎、皮肤和软组织感染等。一般为单发，少数可以多发或多个系统被累及，凡全身有2处以上的病灶或血液中发现该菌者称为播散性非结核分枝杆菌病(disseminated nontuberculous mycobacterial disease, DNTMD)^[1]。DNTMD罕见，且根据国内外报道，DNTMD主要为机会感染，多见于有明显免疫缺陷者，如艾滋病晚期、毛细胞性白血病、服用免疫抑制剂等患者，也有极少数健康人反复感染NTM，出现以呼吸系统为主的症状^[2]。根据Runyon分类法，偶发分枝杆菌属于非结核分枝杆菌分类中的Ⅳ组，即快速生长分枝杆菌，接种在培养基上3~5 d内有肉眼可见的菌落，多数在1周内即生长旺盛。在一般情况下, 此类细菌可从尘埃、土壤、水或正常人的唾液、痰中分离出来，其致病力弱, 为条件致病菌，只有当局部或全身抵抗力降低时, 存在于机体内外的分枝杆菌才可繁殖致病。主要通过破损皮肤处或创口感染人体, 经过数周后形成局限性硬结、溃疡、脓肿。目前，国内关于播散性偶发分枝杆菌病的报道甚少^[3-4]，而健康人患播散性偶发分枝杆菌病更是罕见。本文报道1例累及多系统的健康成年人播散性偶发分枝杆菌感染，并复习文献以提高对该病的认识，为治疗及预后的评估提供参考。

1 病历资料

患者女性，25岁，学生，因“反复颈部淋巴结大5个月，发热4个月”于2017年11月23日入院。患者既往身体健康，于2017年6月20日无明显诱因出现右颌下淋巴结大，约0.5 cm×0.5 cm大小，后逐渐变大约1 cm×1 cm，无明显压痛。7月9日开始反复出现发热，体温升高时颈部淋巴结肿大明显，出现双踝关节皮下结节伴踝关节肿痛，曾于外院行右颌下淋巴结活检，考虑淋巴结慢性肉芽肿性炎，组织培养未见阳性结果。肺部CT提示，右肺上叶尖段密度增高影，右肺门、纵隔多发肿大淋巴结，考虑肺结核。8月10日开始抗结核治疗(异烟肼+利福平)，用药后有恶心感及皮疹加重倾向，8月15日左右停用。停药后仍有反复高热，咳嗽、咳痰，就诊于外院，CT仍提示多发淋巴结及肺部病变，淋巴结活检示化脓性坏死性淋巴结炎，未见真菌，特殊染色PAS及D-PAS未见特殊病原菌。外周血马尔尼菲蓝状菌载量分子检测6.17×10³ copies/mL，当地医院疑诊“播散性马尔尼菲青霉菌病”。11月6日开始使用两性霉素B抗真菌治疔，后体温逐渐正常，颈部淋巴结缩小, 11月20日开始口服伊曲康唑口服液抗真菌治疗，发热有缓解，但右颈部淋巴结大仍未缓解。

体格检查：体温36.6℃，脉搏105次/分，呼吸18次/分，血压111/78 mmHg。右颈部淋巴结可触及多个淋巴结大，较大者1.5 cm×1 cm，有轻压痛，质地中等，与周围组织无明显黏连。双侧踝关节可见皮下结节，局部皮温升高，红肿疼痛，头面部可见多数绿豆大小红色丘疹、水肿性红斑，躯干、四肢散在分布黄豆大小红斑，部分呈靶形。

检查结果：血常规白细胞计数19.4×10⁹/L，血红蛋白100 g/L，血小板计数474×10¹²/L，中性粒细胞百分比73.3%。C反应蛋白(CRP) 27.82 mg/L，血沉(ESR) 78 mm/h。结核抗体IgG阳性，T细胞斑点试验(T-SPOT)：阴性；G试验：阴性，GM试验：0.568(阳性>0.5)；免疫全套：补体C4 0.42 g/L，免疫球蛋白G 31.97 g/L。狼疮全套、ASO、RF、ANA谱、血管炎三项、ANCA阴性。痰抗酸染色：阴性。浅表淋巴结彩超：右侧颈部、腋窝、腹股沟区多发低回声团，左侧腋窝、腹股沟区多发低回声团，考虑肿大淋巴结。CT:右肺门肿块灶并纵隔、右肺门及右颈部多发淋巴结大(见图 1)。PET-CT：考虑右肺癌并右肺内、右侧肺门、纵隔、右侧锁骨上窝、右侧颈部及肝门区多发淋巴结转移(见图 2)。支气管检查提示呈现支气管炎症改变。EBUS-TBNA未见恶性细胞, 抗酸染色阴性，PAS染色阴性。淋巴结活检组织病理：淋巴结肉芽肿性炎，免疫组化提示CK(-)、CD68(+)，形态上考虑淋巴结结核病可能性大，抗酸染色未找到阳性菌。皮肤活检病理：皮肤浅深层血管周围灶状中性粒细胞、淋巴细胞浸润，皮下脂肪小叶间隔血管周围中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞结节状浸润，红细胞外溢。PAS阴性，免疫组化：全T细胞(+)，全B细胞(-)。IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。

患者入院后血常规提示白细胞明显增高，再次出现发热、皮损，颈部淋巴结大加剧，予头孢西丁+多西环素抗感染，效果不佳，2017年11月28日再次行淋巴结活检，2017年12月6日培养结果：速生型结核分枝杆菌，暂未具体分型，改克拉霉素+左氧氟沙星+利奈唑胺抗感染，12月7日患者皮疹消退，12月9日培养结果示偶发型分枝杆菌，继续原方案，2017年12月14开始体温正常，病情稳定。出院诊断：偶发型分枝杆菌感染(肺部、淋巴结、皮肤、关节)。诊断依据：患者有肺部、淋巴结、皮肤、关节病变，淋巴结可见典型肉芽肿性病变，且组织培养为偶发型分枝杆菌阳性，抗非结核分枝杆菌治疗有效。

2018年3月11日胸部CT提示，右肺上叶软组织密度灶较前明显缩小，测量数值为2.8 cm×2.5 cm×5.7 cm(2018年2月1日病灶大小为3.4 cm×3.9 cm×8.2 cm)。ERS 14 mm/h，血小板327×10¹²/L，白细胞计数8.95×10⁹/L，血红蛋白134 g/L。

2 讨论 2.1 概述

近年来，NTM病的发病率及患病率在一些国家及地区呈增加趋势^[5]。我国历次结核病流行病学调查资料显示，NTM分离率从1990年的4.9%升至2000年的11.1%，2010年为22.9%，反映出我国NTM呈上升态势^[6]。大多数DNTMD患者合并有基础疾病，如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，服用免疫抑制剂等。引起播散性病变的主要菌种有鸟-胞内分枝杆菌复合菌组、脓肿分枝杆菌、嗜血分枝杆菌等，次要菌种有偶发分枝杆菌、蟾分枝杆菌、龟分枝杆菌、海分枝杆菌等。DNTMD最常见的症状为不明原因、持续性或间歇性发热，多有进行性的体重减轻、夜间盗汗，胃肠道症状有轻度腹痛甚至持续性腹痛，不易缓解的腹泻和消化不良等；不少患者可有腹部压痛及肝脾大等体征，部分患者可有皮下多发性结节或脓肿。

2.2 发病机制

目前研究认为，宿主的免疫缺陷是导致NTM发病的主要机制。CD4⁺T细胞等介导的免疫反应和迟发型变态反应，通过分泌IFN-γ、IL-12等细胞因子，介导中性粒细胞及巨噬细胞杀灭NTM。HIV感染者体内CD4⁺T细胞减少，容易发生机会感染，可发展为DNTMD。而健康人发生DNTMD则与IFN-γ/IL-12合成及反应通路中某些基因突变有关，其中GATA2的缺乏和IFN-γ自身抗体的存在导致机体IL-12、IFN-γ不足，是导致健康成人DNTMD发生的主要原因^{[2, 7]}。

2.3 病理变化

DNTMD可侵犯全身脏器，最常受累的器官是肝、淋巴结、肺、胃肠道，骨髓、心和肾也可累及。其中淋巴结病的病理早期以淋巴细胞、类上皮细胞、朗格汉斯细胞为主的肉芽肿为特征，后期累及的淋巴结黏连成串、肿大、质韧，可形成纤维化、钙化，也可迅速干酪样坏死及软化、破溃形成慢性窦道。皮肤病变最易侵犯真皮和皮下脂肪组织，病变早期为急性炎症反应和渗出，病理改变包括渗出、增生和坏死性病变，随后可见硬结、脓肿和窦道形成。新旧病灶常在同一病例交替存在，其主要病理表现为肉芽肿性病变和非特异性慢性化脓性炎症。本例患者淋巴结活检可见典型肉芽肿性炎症，皮肤活检以血管周围中性粒细胞、淋巴细胞浸润为主，提示皮肤急性期炎症反应^[8]。

2.4 诊断

DNTMD诊断主要参照2012年《非结核分枝杆菌病诊断与处理指南》中的标准：具有相关的临床症状，经相关检查发现有肺或肺外组织与器官病变，血培养NTM阳性，和(或)骨髓、肝、胸腔内或腹腔内淋巴结穿刺物培养NTM阳性。该例患者有肺部、淋巴结、皮肤、关节病变，淋巴结可见典型肉芽肿性病变，且组织培养为偶发型分枝杆菌，故诊断明确。

NTM肺病的肺部CT表现以实变、空洞、纤维索条影为最常见，而偶发分枝杆菌常出现以一侧或两侧肺实变影为主的改变^[9]。研究显示，采用荧光定量PCR检测病变组织中的分枝杆菌, 对结核/非结核分枝杆菌分类有效, 阳性率高于特殊染色(抗酸、金胺O染色), 为临床诊治提供可靠依据^[10]。此外，T-SPOT通过酶联免疫斑点检测法，检测外周血肽类抗原6 ku早期分泌靶向抗原(early secreting antigen target 6，ESAT-6)和10 ku培养滤过蛋白(culture filtrate protein 10，CFP-10)刺激后释放干扰素的T细胞，有助于早期鉴别结核分枝杆菌与多数NTM感染。ESAT-6与CFP-10均位于结核分枝杆菌上称为region of difference(RD1)的特定基因组区域，而RD1存在于结核分枝杆菌复合群中，以及极少数非结核分枝杆菌属中(如海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等)，感染以上分枝杆菌者可导致T-SPOT试验阳性。而在卡介苗及大多数NTM中，不存在RD1，检测结果为阴性。因此，研究认为，T-SPOT法对于结核分枝杆菌与NTM感染的早期鉴别诊断，尤其是肺部分枝杆菌感染病例中，诊断灵敏度、特异度高，具有优良的鉴别诊断价值^[11]。

体内抗IFN-γ自身抗体浓度的测定以及GATA2序列的检测可以进一步明确患者是否存在IFN-γ/IL-12合成与反应通路异常而导致其宿主易感性提高^[12]，但目前国内无商品化的试剂盒，费用昂贵，存在局限性。

本例患者外院检查血液中马尔尼菲蓝状菌载量较高，但组织或血液培养均无阳性结果，多次淋巴结活检未见确诊依据，外院予抗真菌治疗体温下降过程为一过性，其余临床特征如颈部淋巴结、皮损、血常规、影像学等均无改善。入院后淋巴结活检组织培养结果为偶发分枝杆菌，即停用抗真菌治疗。临床观察3个月，针对偶发分枝杆菌治疗效果显著，故排除马尔尼菲蓝状菌感染。

2.5 治疗及预后

目前，尚无特效治疗NTM肺病的化学药物和标准的化学治疗方案，且多数NTM对抗结核药物耐药。根据2007年美国胸科学会和美国传染病学会的建议，倾向于应用大环内酯类抗生素，联合抗结核药治疗^[13]。2012年《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》中主张尽可能根据药敏试验结果及用药史，选择5~6种药物联合治疗，强化期6~12个月，巩固期12~18个月，在NTM培养结果转阴后继续治疗12个月以上。偶发分枝杆菌皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案：根据体外药敏试验结果，至少采用2种敏感药物，如喹诺酮类、利福平或利福布汀和克拉霉素或阿米卡星，疗程至少4个月，骨病患者的疗程至少6个月，对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者，可采用外科清创术或异物清除处理。偶发分枝杆菌肺病的推荐治疗方案：克拉霉素加1种敏感药物，疗程至痰培养结果阴转后12个月。与缓慢生长的分枝杆菌的治疗不同，快速生长分枝杆菌对一线抗结核药物具有耐药性，但易受其他多种抗菌药物(如大环内酯类、喹诺酮类、头孢菌素、四环素类、磺胺甲唑等)的影响。研究^[14]发现，一些偶发型分枝杆菌菌株主要对喹诺酮类敏感，对大环内酯类耐药。其机制可能是，大多数分离的偶发分枝杆菌含有一个rRNA甲基化酶基因，称为erm^[15]，当其被激活时，能使细菌对大环内酯类药物产生耐药^[16-17]。尽管erm基因诱导产生大环内酯耐药的潜在机制并不明确，但是提醒临床医生在应用大环内酯类药物治疗严重偶发分枝杆菌感染时注意其耐药性^[18]，需要对单个菌株进行体外药敏试验，为患者选择合适的治疗方案。

结合偶发型分枝杆菌的感染特点，在治疗时需注意以下几个重要问题。首先，避免采用单一药物治疗严重感染，因为细菌存在通过目标突变获得耐药的可能性或者诱导性耐药机制(如外排泵的甲基化酶)的存在。推荐联合使用大环内酯类药物或者喹诺酮类药物，外加注射用抗菌药物(阿米卡星对速生型分枝杆菌效果一致，而头孢西丁和亚胺培南抗菌活性较低)。对于少量细菌引起的毛囊炎、皮肤及软组织轻度感染，可采用单药治疗^[19]。其次，在植入人工异物(如人工瓣膜、起搏器、矫形假体、导尿管等)的情况下，需要在感染控制之后移除异物^[19]。第三，抗感染治疗的时间取决于感染的性质。对于严重的骨感染，建议至少6个月以上的治疗，轻度感染可以在短时间内治疗成功^[20]。

对于部分存在IFN-γ自身抗体或其他免疫疾病的DNTMD患者，国外有应用免疫调节、利妥昔单抗、IFN-γ、静注免疫球蛋白、血浆置换、环磷酰胺等治疗方式的病例^[12]。即使做了很多有益探索，但目前DNTMD预后仍较差，病死率较高。本例患者予克拉霉素+左氧氟沙星+利奈唑胺治疗，1周左右体温恢复正常，皮疹消退，白细胞较前下降。3个月后患者病情稳定，复查肺部CT提示肺部结节缩小，血常规正常。