卡介苗是一种用人工定向变异或从自然界中筛选所获得的毒力高度减弱的病原微生物(即减毒活疫苗)，用于预防结核病。世界卫生组织(WHO)曾指出，接种卡介苗可以有效预防儿童结核性脑膜炎和粟粒性结核^[1]。其接种不良反应常见有脓肿、溃疡、瘢痕、局部淋巴结大^[2]，严重者可出现全身播散性卡介苗病、骨髓炎、过敏性休克等。接种后出现全身播散性卡介苗病的病例较为罕见，据有关报道，其发生率占接种儿童的0.06/百万~1.56/百万，致死率为0.19 /10万~ 1.56/10万^[3]。现介绍一例疑似全身播散性卡介苗病并发多器官功能衰竭死亡病例的临床表现及诊疗过程，并结合近十年国内有关该病死亡病例文献进行复习，加深对全身播散性卡介苗病的病因、诊治、疾病进展及致死因素的认识，为临床救治提供参考。

1 病历资料 1.1 病史

患儿，男，4个月。系G2P2，2018年6月21日足月顺产，出生体重3.6 kg，出生后1分钟Apgar评分为10分。6月22日，于左上臂三角肌下缘接种卡介苗0.1 mL(上海生物，批号：201608081)。8月16日，发现左腋下肿物，按压无哭闹，10月3日于惠州市中心人民医院行肿物切除术，术后伤口未愈，于10月28日再次行脓肿切开引流，11月8日起反复高热，最高40℃，并全身紫色花斑纹。于2018年11月11日转入我院，先后予头孢哌酮钠/舒巴坦钠、美罗培南、氟康唑、万古霉素、利奈唑胺、异烟肼抗感染，及创口换药、异烟肼注射液湿敷后患儿循环改善，发热好转。11月16日转胸科医院治疗，因肝脾大、血红蛋白及血小板进行性降低，未予抗结核感染治疗，11月20日热峰升高、循环差、尿少，为进一步诊治，拟以“全身播散性卡介苗病，脓毒症”转回我科。

1.2 入院体格检查

全身皮肤及黏膜稍苍白，无紫绀、黄染，左侧腋窝淋巴结可扪及肿大淋巴结，与左胸壁包块融合。胸廓正常，左胸壁伤口敷料干燥清洁，可触及包块大小5 cm×5 cm。见图 1。活动度差，无触痛。双下肺呼吸音清，心率182次/分，律齐，心音有力，腹软，肝肋下7 cm，质软，边界清，脾肋下7 cm，边界清，质软，肢端暖。四肢活动自如，无杵状指、趾，双下肢轻度水肿。四肢肌力5级，生理反射正常，病理反射未引出。

1.3 实验室及影像检查

2018年10月惠州市中心人民医院术后病理检查结果为：肉芽肿性炎。PPD试验：阴性。10月送检静脉血T-SPOT：阴性。11月胸科医院脓液涂片检查示分枝杆菌4+。病理会诊：(左腋下肿物)肉芽肿性炎，伴小灶脓肿形成。本院11月13日PPD试验：阴性。胸部CT：(1)左侧腋窝多发肿块并融合。(2)双侧胸壁脂肪密度增高，肌间隙积液，考虑炎性反应。(3)右侧腋窝多发淋巴结增大。(4)双侧肺门周围及双肺下叶炎症，双侧少量胸腔积液。11月15日骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒系比例正常，红系比例减低，见2%分类不明细胞。

入院后多次复查血常规，C反应蛋白(CRP)最高值255 mg/L，白细胞计数(WBC)15.38×10⁹/L，血红蛋白(Hb)最低值48 g/L，血小板计数(PLT)最低值24×10⁹/L。生化检查：血钾最高值6.18 mmol/L，血尿素氮(BUN)15.1 mmol/L，肌酐(Cr)31 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)35 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)352 U/L，谷氨酰转肽酶(GGT)56 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)1 357 U/L；清蛋白(ALB)最低值23 g/L，总胆红素(TBIL)167.3 μmol/L，直接胆红素(DBIL)113.4 μmol/L，间接胆红素(IBIL)53.9 μmol/L，总胆汁酸(TBA)149.4 μmol/L。凝血常规：PT 26.9 s，INR值2.48，APTT 78.6 s，Fbg 0.67 g/L。体液免疫五项：IgA：0.18 g/L(正常值0.11~0.45 g/L)，IgM：0.18 g/L(正常值0.31~0.85 g/L)，IgG：4.77g/L(正常值3.05~6.87 g/L)，C3：0.41 g/L(正常值0.62~1.8 g/L)，C4：0.13 g/L(正常值0.07~0.4 g/L)。细胞免疫组合：CD3+：49.3%(正常值45%~79%)，CD3+CD4+：32%(正常值36%~61%)，CD3+CD8+：16.9%(正常值16%~34%)，CD19+：47.0%(正常值7%~18%)，NK细胞：2.3%(正常值7%~18%)。脓液涂片检查示抗酸杆菌++++。血、分泌物培养阴性，血高通量测序：可检出牛结核分枝杆菌。

1.4 治疗经过

入院后患儿反复出现反应差、全身花斑纹，予液体复苏、先后予美罗培南、氟康唑、万古霉素抗感染，以及异烟肼、利福平抗结核及对症支持治疗，患儿循环改善，但腹胀逐渐加重，肝脾进行性大，渐出现肝功能不全、呼吸衰竭、急性肾损伤、高钾血症。复查胸腹CT提示：左侧腋窝区局部软组织缺损；左侧锁骨上、左侧腋窝、右侧腋窝、肠系膜及腹膜后、双侧腹股沟区多发肿大淋巴结；双肺炎症；肝、脾大，脾梗死；腹膜增厚，腹腔、盆腔大量积液。

经院内、院外多学科会诊后，告知家属患儿多器官功能衰竭，且预后极差。2018年11月30日患儿死于以呼吸衰竭为主的多器官功能衰竭。死亡诊断：(1)全身播散性卡介苗病可能；(2)急性呼吸窘迫综合征，Ⅱ型呼吸衰竭；(3)腹腔间隔室综合征；(4)卡介苗接种后淋巴结炎；(5)脓毒症；(6)肺炎；(7)肝功能不全；(8)急性肾损伤(Ⅱ期)；(9)电解质紊乱(高钾血症，低钾血症，低钙血症)；(10)脾梗死；(11)急性造血功能停滞；(12)免疫缺陷病可能。

2 讨论

国内全身播散性卡介苗病死亡病例较为少见，近十年来在浙江、宁夏、山东、上海、广东各报道1例^[4-9]。该病常见病因有：(1)先天免疫缺陷病，如重症联合免疫缺陷(SCID)、慢性肉芽肿病(CGD)、和艾滋病(AIDS)等^[10]；(2)近亲结婚^[8]；(3)家族潜在免疫缺陷遗传，如：IFN-γRl、IFN-γR2、IL-12p40和IL-12Rβl基因的突变^[4](可经IL-12/IFN-γ通路功能和基因检测确诊^[11-12])。诊断标准：(1)除接种处外，全身至少有两处通过血、骨髓培养，或病理证实有结核杆菌感染；(2)患者有与分枝杆菌感染相一致的全身综合征，如高热不退、体重下降、贫血或死亡等^[13]。

本文病例高度怀疑全身播散性卡介苗病依据如下：(1)在未接触结核传染源情况下，常规接种卡介苗2个月后，接种侧腋下脓肿迁延不愈，累及全身多脏器，并多发淋巴结大；(2)病灶可见肉芽肿性炎，脓液涂片检查示抗酸杆菌4+，血高通量测序检出牛结核分枝杆菌；(3)免疫组合中C3、CD4+、IgM、NK细胞指标偏低；(4)Hb和PLT进行性下降，反复高热，且热峰呈上升趋势，最终死于以呼吸衰竭为主的多器官功能衰竭。

由于全身播散性卡介苗病多见于联合免疫缺陷病及IL-12-干扰素-γ通路蛋白异常等免疫缺陷病，而免疫缺陷病，会进一步影响PPD试验的结果。本案例中患儿反复PPD试验呈阴性及病程初期T-SPOT检查阴性，除考虑与其病情危重、一般情况差、机体免疫功能严重抑制有关之外，应高度警惕免疫缺陷病可能，国内外文献^{[4, 11]}中也曾对此有所报道，然而因家属因素而未能行相关基因检查。另一方面，患儿未曾进行病理组织活检，除了接种处脓液涂片检查示抗酸杆菌4+，血液高通量测序捕捉到牛结核分枝杆菌外，在其他血培养、分泌物(痰液)培养、骨髓涂片中均未发现感染结核的证据，所以本例最终未能明确全身播散性卡介苗病诊断。

根据本文病例，再结合国内近十年其他地区5例^[5-9]死亡病例文献报道，可以发现，全身播散性卡介苗病病程初期，症状常见于接种侧腋下脓肿伴全身多处淋巴结大、上呼吸道感染症状、高热等，而对于免疫缺陷病患者，局部脓肿和淋巴结结核常为首发表现^[14]，病程中期肿块充血，后期脓肿破溃伴脓液溢出^[15]。脓肿及感染症状迁延不愈，病程进展快，全身症状明显，疾病终末期往往伴有全身多器官功能受损，以呼吸衰竭症状较为明显，愈后差，病死率高。

研究^[16]表明，患儿在卡介苗病早期，联合使用异烟肼、利福平治疗，能有效防止病情进展。另外，早期摘除肿大淋巴结，切除脓肿形成的窦道，也可缩短病程，减少用药量^[15]。因此，早期预防和诊断至关重要。一旦发现病灶，应积极进行组织活检和培养快速确诊^[17]。

综上所述，若夫妻婚前就双方隐性或潜在免疫缺陷基因进行筛查，孕前进行咨询，孕后行产前筛查，新生儿接种前可额外进行免疫功能检查，就可以在源头上最大程度的避免全身播散性卡介苗病。另外，医务人员在为婴儿接种前，也应询问父母有无家族免疫缺陷病遗传史，是否为近亲结婚，孩子近期有无服用免疫抑制剂等，做好第二道防线。最后，由于全身播散性卡介苗病属于罕见病，需要广大医务人员提高对该病的认识，做到早期确诊和治疗，为患儿争取更多的治疗时间，这将对改善患儿预后，提高生存质量，降低病死率有积极意义。